北京协和医院黎明教授联合北京朝阳医院高珊教授团队解锁代谢“不健康”型瘦子的奥秘

原标题:北京协和医院黎明教授联合北京朝阳医院高珊教授团队解锁代谢“不健康”型瘦子的奥秘

肥胖具有很高的代谢异质性。随着代谢健康型肥胖(Metabolically healthy obesity,MHO)即所谓“健康的胖子”,以及体重正常的代谢性肥胖(Metabolically Obese Normal Weight,MONW)即所谓“不健康的瘦子”等新概念的提出,基于代谢风险对肥胖进行新的分型管理已成为当前肥胖领域精准防控的发展趋势。北京协和医院内分泌科黎明教授联合首都医科大学附属北京朝阳医院高珊教授团队基于一项在北京地区开展的大型前瞻性队列研究,基于全基因组关联分析(GWAS)基因位点和早期发育环境因素,发现脂联素相关遗传变异和饮食模式互作对正常体重以及肥胖儿童代谢健康的不同影响,为解析肥胖与代谢的异质性提供新的线索。相关研究结果发表在权威国际期刊《国际肥胖杂志》。

脂联素是脂肪细胞分泌的具有多重代谢保护作用的脂肪因子。脂联素分泌异常反映了脂肪组织功能障碍与肥胖之间的重要联系,但目前尚缺乏脂联素相关基因变异和基因-饮食交互作用对儿童代谢紊乱影响的数据。本研究旨在探讨脂联素相关基因变异和饮食模式对正常体重和超重/肥胖儿童代谢健康的交互作用,以及儿童期的这些影响是否会增加成年期的代谢风险。

本研究纳入北京儿童青少年代谢综合征队列(BCAMS)中3317例年龄6~18岁儿童和10年后深度随访的参与者。采集基线儿童期生活方式等环境因素;采用北京协和医院建立的单克隆抗体-ELISA方法测定血浆脂联素水平;挑选6个GWAS研究获得的与脂联素水平强相关的基因位点(包括 ADIPOQ 、 CDH13 、 WDR11FGF 、 CMIP 和 PEPD ),采用Sequenom Mass Array系统进行单核苷酸多态性(SNP)分型检测;探讨这些基因和环境因素与基线和随访时期代谢紊乱的关系。“代谢不健康”定义为具有任何1项及以上的经典代谢综合征组分[儿童期:①血压升高:收缩压/舒张压(SBP/DBP)≥同年龄、性别第90百分位(根据BCAMS研究);②甘油三酯(TG)≥1.24 mmol/L;③高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)≤1.03 mmol/L;④空腹血糖(FPG)≥5.6 mmol/L。成人期:①SBP/DBP130/85 mm Hg;②TG1.7 mmol/L;③HDL-C1.03 mmol/L;④FPG≥ 5.6 mmol/L]。

基因位点分析发现, ADIPOQ rs6773957(OR 1.26,95%CI:1.07~1.47, P =0.004)和脂联素受体 CDH13 rs4783244(OR 0.82,95%CI:0.69~0.96, P =0.017)独立于生活方式与正常体重儿童的代谢风险相关,但该相关性在超重/肥胖者中不明显(表1)。 ADIPOQ rs6773957与饮食模式对正常体重儿童的代谢健康有显著的交互作用(P交互作用=0.004,图1)。在不良饮食模式下,与脂联素降低关联的rs6773957等位基因与个体的代谢风险显著相关( P 0.001),而在健康饮食模式下该位点与代谢风险的关联则消失( P 0.10)。分析10年随访数据也观察到了类似的交互作用(P交互作用=0.029)。

饮食评分是根据他们的饮食记录包括早餐、豆类、海鲜、牛奶、蔬菜、水果、红肉和软饮料的消费频率来计算的,得分越低说明饮食质量越差,反之亦然。加粗数值表示有显著统计学意义(P0.05)。

ADIPOQrs6773957在饮食评分三分位数分层(A)以及饮食评分每增加5分(约1个标准差)在 ADIPOQ rs6773957基因型分层(B)与正常体重儿童的代谢不健康状态的关联。数据以OR(95%CI)表示。 ADIPOQ rs6773957每个G等位基因或饮食评分每增加5分的OR均校正了年龄、性别、青春期、体力活动和BMI。饮食评分是根据他们的饮食记录包括早餐、豆类、海鲜、牛奶、蔬菜、水果、红肉和软饮料的消费频率来计算的,得分越低说明饮食质量越差,反之亦然。

该研究凸显了一种新的基因-饮食习惯互作可以影响心血管代谢紊乱的易感性,尤其是在体重正常的人群中更明显,这种影响可以从儿童持续到成人,具有长期效应。因此,对于有这样遗传背景的人群,需要突破单纯依据体重的风险筛查模式,并且有可能通过制定个性化饮食建议来及早改善其代谢健康。

体重增加和代谢异常的发生之间存在很大的个体差异,相当一部分人群体重超标但无糖脂代谢异常,即所谓“代谢正常(健康)型”肥胖,而另一些体重正常人群却表现出在肥胖患者中常见的胰岛素抵抗等代谢异常,即所谓体重正常的“代谢性”肥胖,或称不健康的瘦人,而后者往往因为体重正常而容易被忽视。因此,探究正常体重和肥胖者发生代谢异常的机制和驱动因素,建立基于代谢特点的肥胖精准分型和干预模式是当前肥胖防控领域的发展趋势。

基于遗传和环境因素互作,探究驱动肥胖代谢异常发生的关键因素,是精准防控研究的一个热点。在首都十大疾病攻关项目、国家自然基金等项目的支持下,由北京协和医院黎明教授团队、首都医科大学高珊教授团队以及首都儿科研究所米杰教授团队等组成的北京儿童青少年代谢综合征研究(BCAMS)协作组,基于BCAMS队列10年随访,率先在国内开展了儿童青少年不同代谢类型肥胖的精准识别和早期预警研究,取得了阶段性成果[1-6]。高珊教授还牵头制定了首版《中国儿童代谢健康型肥胖定义与筛查专家共识》[4]。

本研究利用BCAMS这一珍贵的大型队列10年深度随访数据,在中国儿童中揭示脂联素相关基因变异和饮食模式在正常体重和肥胖儿童代谢异常发展中的作用。以往研究发现,脂肪组织分泌的脂联素是关系脂肪组织功能状态的重要循环标志物。脂联素水平降低,无论肥胖与否,都与代谢紊乱密切相关。因此,研究脂联素相关基因变异是否会影响代谢健康,可能有助于及早识别遗传风险。另外,不同的食物或饮食模式也会影响脂联素分泌,从而影响心血管代谢风险。然而,脂联素相关基因与饮食模式之间的互作在介导低脂联素血症与代谢异常发生关联的证据,目前仍知之甚少。本研究发现,长期不健康的饮食模式,可以加强脂联素风险基因位点赋予的代谢风险;反之,健康的饮食习惯,则可削弱风险基因对代谢的不良效应。该研究为深入挖掘儿童不同代谢类型肥胖的潜在发生机制提供了线索,也有助于进一步探索针对儿童不同代谢亚型肥胖的精准管理模式。最后,感谢所有BCAMS研究人员和参与者的贡献。

医学博士,北京协和医院内分泌科研究员、教授、博士生导师;北京儿童青少年代谢综合征研究(BCAMS)主要负责人之一。

医学博士,首都医科大学附属北京朝阳医院内分泌科教授、主任医师、博士生导师;BCAMS队列研究主要负责人之一。

4. 妇幼健康研究会, 妇女儿童肥胖控制专业委员会, 中国儿童代谢健康型肥胖定义与管理专家委员会. 中国儿童代谢健康型肥胖定义与筛查专家共识. 中国妇幼健康研究. 2019; 30(12): 1487-1490.